El término "inhibidor" se utiliza para referirse a los aloanticuerpos que los pacientes con hemofilia A (HA) o B (HB) pueden desarrollar contra el factor (F) VIII o FIX luego de su exposición al factor de coagulación deficitario (FVIII o FIX), que el sistema inmune reconoce como "extraño". Las fuentes pueden incluir plasma, crioprecipitados y concentrados del FVIII/FIX derivados del plasma o recombinante. Los inhibidores del FVIII y FIX son inmunoglobulinas de unión (Ig), generalmente IgG, que pueden neutralizar total o parcialmente la actividad coagulatoria de los concentrados de factor y hacer que la terapia de reemplazo estándar se vuelva total o parcialmente ineficaz.1 No se han esclarecido completamente los mecanismos inmunológicos que regulan el desarrollo de inhibidores.
Los inhibidores se desarrollan en el 20-30 % de los pacientes con HA grave y en el 5-10 %de los pacientes con HA leve o moderada.1 No obstante, la prevalencia notificada de los inhibidores difiere de la incidencia,2 lo que muy probablemente esté relacionado con la aparición de inhibidores transitorios o con la eliminación satisfactoria mediante el tratamiento de inducción de tolerancia inmunitaria.2 Existe un menor riesgo de inhibidores en pacientes con HB (1-5 %)1 que con HA, sin embargo, los pacientes con HB tienen un mayor riesgo de presentar reacciones anafilácticas que los pacientes con HB, en el momento de desarrollo del inhibidor.3,4
Los pacientes con una deficiencia de FVIII o FIX grave (niveles de FVIII o FIX <0,01 IU/mL) tienen más probabilidades de desarrollar un inhibidor por la falta de exposición previa a la proteína endógena.3 También se han identificado otros factores de riesgo potenciales para el desarrollo de inhibidores.5 Entre los factores de riesgo relacionados con el paciente se encuentran la gravedad de la hemofilia, los antecedentes familiares de desarrollo de inhibidores, la presencia de polimorfismos genéticos como respuesta inmune, mutaciones específicas del gen F8 o F9 y la etnia.5 El riesgo de desarrollo de inhibidores es considerablemente mayor en hermanos y en familias con antecedentes previos de inhibidores.6 Los estudios de mutación genética han identificado grandes deleciones, mutaciones contrasentido, terminadoras (o sin sentido), con desplazamiento del marco de lectura y en el sitio de empalme del F8 y F9 asociadas con el desarrollo de inhibidores.7,8 Los pacientes de ascendencia hispana o africana tienen más probabilidades de desarrollar inhibidores, posiblemente por la presencia de haplotipos inmunes en esta población que difieren de los haplotipos correspondientes a las proteínas que actualmente se incluyen en productos de FVIII recombinante.9,10
Entre los factores de riesgo relacionados con el tratamiento que se han descrito se encuentran la cantidad de días de exposición (EDs), la intensidad del tratamiento, edad al momento de la primera exposición, tipo de agente terapéutico utilizado (p. ej., proveniente del plasma o recombinante), la infección o estado inflamatorio actual del paciente y la vacunación simultánea con la terapia de reemplazo del factor.5 La posible influencia del tipo de producto terapéutico (recombinante vs proveniente del plasma ± factor de von Willebrand) es un tema de debate constante sin resultados concluyentes disponibles en la actualidad11. Muchos inhibidores se desarrollan después de 9 a 12 días de exposición y generalmente dentro de los 50 días de exposición, por lo que se recomiendan las pruebas frecuentes de detección de inhibidores durante esos períodos.1,12
Cuando un paciente no responde a la terapia de reemplazo de FVIII o FIX, se debe sospechar de la presencia de inhibidores. Se requiere entonces la realización de pruebas exhaustivas a fin de confirmar la presencia y el tipo de inhibidores (baja o alta respuesta), seguido de un monitoreo regular para confirmar su transitoriedad y títulos en aumento o descenso.
En pacientes con HA o HB, la presencia de un inhibidor empeora el pronóstico considerablemente y complica el tratamiento, especialmente en pacientes con inhibidores de título alto.13 Los pacientes con HA o HB leve o moderada también pueden desarrollar inhibidores, que pueden provocar un fenotipo más grave ya que el inhibidor neutraliza la actividad endógena residual.3 Al parecer, los pacientes con inhibidores no tienen una mayor tendencia a presentar hemorragias que los pacientes con hemofilia grave sin tratar, y no se ha reportado ninguna correlación entre la gravedad de las hemorragias y la presencia de inhibidores; no obstante, los pacientes con inhibidores son más difíciles de tratar dado que la terapia de reemplazo de factor tradicional suele ser total o parcialmente ineficaz. Por consiguiente, el desarrollo de inhibidores hace que el tratamiento y llevar un control confiable de los episodios hemorrágicos sea más complicado, y evitar las enfermedades articulares se vuelve un desafío.13
El desarrollo de agentes de desvío (también conocido como Agentes Bypass o Agentes Bypaseantes) ha mejorado en gran medida el tratamiento de pacientes con hemofilia con inhibidores, garantizando el tratamiento de episodios hemorrágicos a pedido cuando se producen. En los países en los que los pacientes tienen acceso a terapia profiláctica de reemplazo con FVIII/FIX , los pacientes con HA o HB con inhibidores tienen peores resultados, con una mayor cantidad de complicaciones ortopédicas y una calidad de vida más pobre en comparación con pacientes sin inhibidores.14
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