La deficiencia congénita del factor XI (FXI CD; 2019 ICD-10-CM:
D68.2) es un trastorno hemorrágico hereditario autosómico recesivo
causado por niveles reducidos del factor de la coagulación FXI. La FXI
CD se hereda de manera autosómica recesiva y tiene una prevalencia
de 1 caso por cada 1 000 000 de habitantes con independencia del
género y se presenta en todas las poblaciones étnicas y raciales. No
obstante, determinadas mutaciones son más frecuentes entre algunas
poblaciones étnicas debido a los efectos establecidos. Las comunidades
de origen judío askenazi muestran la mayor prevalencia de deficiencia
grave del FXI, con una de cada 450 personas afectadas y hasta un 5-10
% de la población son portadores heterocigóticos.1-3
Otros nombres asociados a este trastorno son el síndrome de
Rosenthal, la deficiencia del antecedente de la tromboplastina
plasmática y la hemofilia C.
El FXI plasmático circula como un homodímero con el cininógeno de alto peso molecular (HMWK) y presenta una semivida de aproximadamente 50 horas. El FXIIa activa el FXI por escisión (FXIa) y expone el sitio de unión del sustrato en el dominio catalítico del homodímero del FXIa.2,4
Según el modelo tradicional de cascada de la coagulación, el FXI sirve de enlace entre la vía de activación por contacto y la activación del FIX. Este conocimiento inicial se atribuye a la prueba del TTPa que se utiliza para estudiar la coagulación in vitro, en la que el FXII se activa por contacto con superficies o componentes de la prueba y que, a su vez, activa el FXI. No obstante, queda patente que el activador fisiológico principal del FXI es la trombina (FIIa) en la superficie de las plaquetas, después del estallido inicial inducido por el Factor Tisular-factor FVIIa tras la lesión del tejido vascular. La activación del FXI inducida por la trombina se ve potenciada por la presencia de polímeros aniónicos de grupos fostato (polifosfatos), que representan un probable cofactor in vivo. El FXIa también tiene la capacidad de activarse automáticamente. Si bien la activación del FXI inducida por la trombina parece desempeñar una función en la hemostasis, la activación del FXI mediada por el FXIIa no es necesaria para la hemostasis in vivo.1,3-6
La función del FXI en la hemostasia y en la fibrinólisis
TF, factor tisular
HMWK,
cininógeno de alto peso molecular TAFI, antifibrinolítico activable
por trombina
TAFI, antifibrinolítico activable por trombina
El FXI no es un componente esencial de la cascada de generación de trombina, por lo tanto, su función primaria puede residir en otra parte, como en la respuesta fisiológica a la lesión o la inyección.1,4,7 El FXI desempeña una función más importante en la trombosis que en la hemostasis. Los pacientes con FXI CD grave están protegidos del ictus isquémico, pero no del infarto de miocardio, y presentan una incidencia menor de tromboembolia venosa. Por el contrario, las personas con un nivel alto de actividad del FXI, endógena o exógena, pueden tener un mayor riesgo trombótico.2,5
Se han identificado más de 200 mutaciones en el gen FXI (cromosoma 4), pero hay dos mutaciones que representan más del 90 % de los alelos disfuncionales entre la población de origen judío askenazi. Una de estas mutaciones (Glu117stop; tipo II) origina un fenotipo nulo y la otra (Phe283Leu; tipo III) interfiere con la dimerización y reduce la secreción de proteínas. La mutación tipo II también se presenta en otras poblaciones judías y árabes con origen en el norte de África y Oriente Medio. Otras mutaciones específicas se asocian al efecto establecido entre los vascos franceses y poblaciones en otros lugares de Francia, Italia, el Reino Unido y Corea.1-3
La mayoría de las mutaciones del FXI interfieren con la síntesis, la dimerización, la secreción o la función de las proteínas, lo que origina una actividad plasmática baja. Las personas heterocigóticas pueden expresar niveles de actividad intermedios. A pesar de que el trastorno se hereda de manera autosómica recesiva, algunas mutaciones en las personas heterocigóticas pueden causar heterodímeros formados por una proteína natural y otra mutante que no se secretan, lo que provoca un efecto negativo dominante que contribuye a la variabilidad fenotípica observada. Las mutaciones autosómicas dominantes son, por lo general, más frecuentes entre las poblaciones que no son de origen judío.1,2,8
Los pacientes que carecen de actividad del FXI presentan síntomas de hemorragia variables, pero relativamente leves, que aparecen con frecuencia durante las intervenciones quirúrgicas u otros traumatismos. Como resultado, el diagnóstico de los pacientes se realiza de manera fortuita en una edad más avanzada de la vida o no se diagnostica nunca. Las hemorragias espontáneas de las articulaciones y el tejido blando no son típicas de la FXI CD, pero la epistaxis y la menorragia en las mujeres son frecuentes y, en ocasiones, también las hemorragias periparto. Es más probable que las intervenciones quirúrgicas que afectan a los tejidos con una actividad fibrinolítica local relativamente alta, como la cavidad bucal, las amígdalas y el aparato genitourinario o el conducto nasal, se asocien a las hemorragias, en cambio, las intervenciones quirúrgicas o los traumatismos en otras partes del cuerpo no provocan hemorragia. Las hemorragias son más probable que se manifiesten en los tejidos con un nivel alto de actividad fibrinolítica ya que el FXI potencia indirectamente la actividad del antifibrinolítico activable por trombina (TAFI), que reduce la fibrinólisis y origina una formación de coágulos más estable.2,3
Los pacientes con una actividad del FXI inferior al 15-20 % de lo
normal se clasifican en los que tienen un diagnóstico de deficiencia
grave del FXI y en los que tienen una actividad entre el 20 % y el 65
% de lo normal, con un diagnóstico de deficiencia leve o parcial. No
obstante, la diátesis hemorrágica se correlaciona mal con la actividad
del factor, e incluso los pacientes con deficiencia grave no tienen
hemorragias si no hay una causa.
Clasificación de la FXI CD según los niveles del factor de la
coagulación.
El fenotipo hemorrágico individual puede verse afectado por la actividad de otros componentes del sistema de coagulación, como la respuesta del tejido inducida por el factor FVIIa y la fibrinólisis, que pueden compensar o exponer la actividad reducida del FXI. Por lo tanto, la función hemostática del FXI es complementaria y puede que incluso no sea necesaria para algunas personas. Las diferentes mutaciones genéticas pueden también contribuir a la variabilidad en el fenotipo clínico, de forma que incluso las personas heterocigóticas presenten diátesis hemorrágica, en particular, ante la presencia de un efecto dominante negativo. Como los hepatocitos producen el FXI, las personas con una función hepática reducida pueden tener niveles de expresión del FXI más bajos.1-3,9
