La enfermedad de von Willebrand (VWD; 2019 ICD-10-CM: D68.0) es un
trastorno hemorrágico hereditario causado por una concentración baja
del factor von Willebrand (VWF)
o una alteración funcional del mismo, con una prevalencia estimada de
aproximadamente el 1 % de la población.1,2 La VWD
afecta a hombres y a mujeres en la misma proporción, pero a las
mujeres se les diagnostica con más frecuencia cuanto tienen una
menstruación abundante, una hemorragia durante el embarazo o una
hemorragia después del parto. El diagnóstico y el tratamiento de la
VWD en las unidades de hemostasia tienden a ser mucho más bajos que la
prevalencia real. Se calcula que los pacientes con VWD que presentan
síntomas médicos significativos son un 0,1 % de la población.1-3
En 1926, el Dr. Erik von Willebrand, un médico con residencia en Helsinki (Finlandia) fue el primero que describió la VWD. Al evaluar a 66 miembros de la familia de un único paciente, llegó a la conclusión de que el paciente padecía un trastorno hemorrágico que no se había descrito, común a un tipo de herencia autosómica. Los investigadores empezaron a esclarecer los mecanismos subyacentes de las hemorragias prolongadas, incluida la VWD, en la década de 1950.1
El VWF es una proteína grande y compleja formada por multímeros formados por subunidades idénticas codificadas por el gen VWF que se localiza en el cromosoma 12. El VWF regula la adhesión plaquetaria mediante la interacción con la glicoproteína Ib alfa, una proteína de membrana situada en la superficie de las plaquetas. El VWF también participa en la unión y la estabilización del factor VIII (FVIII).1,4,5
Los intervalos normales de niveles de VWF son del 50 % al 150 %, no obstante, los pacientes con grupo sanguíneo O a veces tienen niveles medios más bajos. Menos del 50 % de la actividad del VWF normal se considera baja. La VWD se clasifica en tres tipos distintos basándose en su presentación clínica (se resumen abajo en la tabla 1). La enfermedad tipo 1 y tipo 3 se caracterizan por concentraciones bajas o ausentes (defectos cuantitativos) del VWF. La enfermedad tipo 2 se caracteriza por la disminución de la actividad (defectos cualitativos) del VWF y se divide en cuatro categorías independientes en función del motivo específico de la pérdida de actividad del VWF.1,4,5
Tabla 1. Clasificación de la VWD según la deficiencia
funcional
| Tipo | Prevalencia | Tipo | Características |
|---|---|---|---|
| Tipo 1 | Aproximadamente entre 1 caso por cada
100 o por cada 1000 habitantes Representa entre el 50 % y el
75 % de los casos | Cuantitativo | Niveles anormalmente bajos del
VWF Disminución de normal a leve en el FVIII por falta de
estabilización |
| Tipo 2 | Poco frecuente La
prevalencia de las clasificaciones varía según la región Del 25 % al 50 % de todos los casos | Cualitativo | Causada por las mutaciones que alteran la función del VWF |
| 2A | Una escasez de multímeros grandes del VWF que causan una menor adhesión de las plaquetas | ||
| 2B | Mutación de ganancia de función en el
dominio A1 del VWF Afinidad alta a la glicoproteína Ib
alfa Unión espontánea a la superficie
plaquetaria Aumento del aclaramiento de las
plaquetas y el VWF | ||
| 2M | Multímeros del VWF normales, pero disminución de la adhesión plaquetaria dependiente del VWF | ||
| 2N | Mutaciones que impiden la unión del VWF al FVIII Disminución de los niveles del
FVIII Puede diagnosticarse erróneamente como
hemofilia | ||
| Tipo 3 | Muy poco frecuente Prevalencia aproximada de 1 caso por cada 1 000 000 de
habitantes Mayor cuando la consanguinidad es más
frecuente | Cuantitativo | VWF inconmensurable en
plasma Causada por mutaciones sin sentido o de
desplazamiento del marco de lectura Autosómica
recesiva Niveles bajos del FVIII |
La clasificación actual de la VWD muestra varios tipos de heredabilidad. La VWD tipo 1 es autosómica dominante, la VWD tipo 2 es sobre todo autosómica dominante (los tipos 2A y M también pueden ser recesivas autosómicas) y la VWD tipo 3 es autosómica recesiva.1
Se han descrito muchas variantes de la VWD, sin embargo, el uso de las pruebas genéticas para la confirmación del diagnóstico es limitado y depende de la clasificación. Las mutaciones que causan la VWS tipo 3, con frecuencia las mutaciones interruptoras o de desplazamiento, son en su mayoría exclusivas de las personas que las padecen. Menos de dos tercios de los pacientes con VWD tipo 1 tienen una variante genética identificable. Sin embargo, las variantes de la VWD tipo 2 están mejor caracterizadas y el diagnóstico puede confirmarse con los análisis genéticos mediante la secuenciación del gen VWF. Asimismo, la secuenciación prenatal del gen VWF, en los casos en los que el niño puede haber heredado la VWD tipo 3, ayuda en la planificación durante y después del parto.1,5,6
Los niveles del VWF en plasma pueden verse afectados por muchos factores como el estrés, el grupo sanguíneo y la inflamación. Por ejemplo, las personas con grupo sanguíneo AB presentan los niveles iniciales del VWF medios más altos y las personas con grupo sanguíneo O presentan los niveles más bajos. El ciclo menstrual y los anticonceptivos orales también afectan a los niveles del VWF. Durante el embarazo, las mujeres con VWD tienen un mayor riesgo de sufrir complicaciones por hemorragias y hemorragia posparto.1,4,7
Debido a mecanismos de acción similares, diversos trastornos
hemorrágicos, como el síndrome de von Willebrand adquirido (AVWS) y la
VWD tipo plaquetaria (PLT-VWD), presentan síntomas clínicos similares
a la VWD. El AVWS es un trastorno caracterizado por una función del
VWF anómala o deficiente que no es hereditaria y es secundaria a otros
trastornos médicos. La PLT-VWD se atribuye a un defecto de ganancia de
función en la glicoproteína Ib alfa que genera una mayor unión al VWF.
La PLT-VWD con frecuencia se diagnostica erróneamente como VWD tipo 2B.1,8
Los síntomas de las personas que padecen la VWD dependen de una serie de factores y pueden clasificarse de leves a muy graves. Las hemorragias en las personas con VWD son con frecuencia mucocutáneas y los síntomas frecuentes son la epistaxis, la menorragia, la hemorragia después de una extracción dental, la equimosis, la hemorragia después de cortes pequeños o abrasiones y la hemorragia gingival o posoperatoria. La forma más frecuente de la VWD es la enfermedad tipo 1 y estos síntomas suelen ser de gravedad leve a moderada. Debido a que los síntomas leves pueden ocurrir en tasas similares en personas sanas, puede resultar difícil diagnosticar la VWD durante la evaluación clínica. Sin embargo, los pacientes con tipo 3 y formas de VWD tipo 2 pueden presentar hemorragias espontáneas frecuentes, hemorragias graves y síntomas mortales como la hemartros y la hemorragia gastrointestinal debido a malformaciones vasculares.1,4,9
Las mujeres con VWD suelen presentar menorragia. Sin embargo, al igual que ocurre con las hemorragias leves, las mujeres sanas presentan menorragia en una tasa comparable, pero solo se considera que tiene un valor predictivo bajo. Los fármacos antinflamatorios no esteroideos y el ácido acetilsalicílico pueden aumentar la gravedad de los síntomas de la VWD (al inhibir la función plaquetaria y dañar aún más la hemostasis primaria), pero las preguntas sobre la medicación, los antecedentes de los síntomas (frecuencia, gravedad y duración de las hemorragias) y los antecedentes familiares ayudan a aclarar los síntomas durante una evaluación clínica.1,5,10-12
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3. MASAC Recommendations Regarding the Treatment of von Willebrand
Disease; MASAC Recommendation #244. New York: National Hemophilia
Foundation; 2016.
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5. Sharma R, Flood VH. Advances in the diagnosis and treatment of von Willebrand disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2017;2017:379-84.
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7. Gill JC, Endres-Brooks J, Bauer PJ, Marks WJ, Jr., Montgomery RR. The effect of ABO blood group on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood 1987;69:1691-5.
8. Othman M. Platelet-type von Willebrand disease: a rare, often misdiagnosed and underdiagnosed bleeding disorder. Semin Thromb Hemost 2011;37:464-9.
9. Randi AM, Laffan MA. von Willebrand factor and angiogenesis: basic and applied issues. J Thromb Haemost 2017;15:13-20.
10. Rodeghiero F, Castaman G, Tosetto A, et al. The discriminant power of bleeding history for the diagnosis of type 1 von Willebrand disease: an international, multicenter study. J Thromb Haemost 2005;3:2619-26.
11. Bowman M, Riddel J, Rand ML, Tosetto A, Silva M, James PD. Evaluation of the diagnostic utility for von Willebrand disease of a pediatric bleeding questionnaire. J Thromb Haemost 2009;7:1418-21.
12. Casey LJ, Tuttle A, Grabell J, et al. Generation and optimization of the self-administered pediatric bleeding questionnaire and its validation as a screening tool for von Willebrand disease. Pediatr Blood Cancer 2017;64.
