Dado que las personas con deficiencia hereditaria del FXI (FXI CD)
solo suelen mostrar síntomas hemorrágicos leves o no tienen síntomas,
el diagnóstico, a menos que se desencadene por algún tipo de
intervención quirúrgica u otros traumatismos, puede demorarse o
descubrirse de manera fortuita durante las pruebas de laboratorio
antes de la intervención quirúrgica. Una anamnesis más detallada puede
revelar antecedentes de epistaxis o menorragia que corresponden a un
trastorno hemorrágico leve.
Existe poca relación entre la actividad plasmática del FXI y el riesgo de hemorragia o la gravedad clínica, pero otros factores, como el equilibrio entre la fibrinólisis y la actividad del antifibrinolítico activable por trombina (TAFI) pueden desempeñar una función importante. Por consiguiente, las evaluaciones rutinarias de laboratorio no pueden predecir el riesgo de hemorragia; no obstante, hay que tener precaución con las intervenciones invasivas en lugares con altos niveles de fibrinólisis, como el aparato genitourinario y la cavidad bucal.1-3
Un tiempo de tromboplastina parcial activado prolongado (TTPa) junto con un tiempo de protrombina (PT) normal y síntomas de hemorragia son signos de deficiencia del FXI, una vez se ha excluido la deficiencia del FVIII, la deficiencia del FIX y la enfermedad de von Willebrand. Para explicar un TTPa prolongado aislado también debe descartarse la presencia de un anticoagulante lúpico o una deficiencia del FXII.4,5
Las pruebas de generación de trombina que bloquean la activación por contacto del FXI mediante el FXIIa y la tromboelastometría se han utilizado de forma experimental para evaluar la actividad del FXI inducida por la trombina y la posible correlación con el riesgo de hemorragia. La inactivación del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) por el FXIa indica que el FXI desempeña una función en el mantenimiento de la hemostasia al atemperar la actividad del TFPI. En consecuencia, el TFPI puede representar un marcador de riesgo de hemorragia en pacientes con FXI CD grave.1,2,4
Las mujeres con FXI CD homocigótica o heterocigótica suelen experimentar menorragia, pero rara vez este es el síntoma que conduce al diagnóstico. Los niveles del FXI no cambian durante el embarazo y la FXI CD no se asocia a una mayor tasa de complicaciones antes del parto. Sin embargo, a las mujeres con antecedentes familiares de FXI CD o procedentes de poblaciones con efectos establecidos de la FXI CD conocidos, se les deberá hacer una detección rutinaria con una prueba de TTPa y considerar el tratamiento hemostático durante la anestesia epidural y el parto.4,6
Aunque la circuncisión no suele provocar una hemorragia excesiva en varones con FXI CD, es conveniente realizar una detección de la actividad plasmática del FXI en la sangre del cordón umbilical en recién nacidos con riesgo, especialmente si el procedimiento se realiza fuera de un centro médico o por personal no médico. El nivel plasmático del FXI presente al nacer es menor que en los niños mayores y en los adultos, posiblemente debido a una función hepática reducida, por lo que un retraso de al menos seis meses y la repetición de la prueba de la actividad del FXI puede proporcionar una determinación más precisa de la gravedad de la enfermedad.4,6,7
Los pacientes con FXI CD grave y un nivel muy bajo de FXI en plasma que han estado expuestos a hemoderivados que contienen FXI, normalmente plasma fresco congelado, concentrado de FXI o inmunoglobulinas, incluida la vacunación contra el factor Rh, corren el riesgo de desarrollar aloanticuerpos contra el FXI. Aunque estos pacientes con inhibidores no suelen sangrar de forma espontánea, pueden experimentar una hemorragia prolongada durante o después de una intervención quirúrgica debido a la neutralización de cualquier FXI endógeno o exógeno. Por lo tanto, es conveniente realizar una detección de posibles aloanticuerpos contra el FXI a los pacientes con mutaciones anuladoras previamente expuestos al FXI.4,7
Las más de 200 mutaciones genéticas heterogéneas identificadas hasta la fecha están distribuidas por todo el gen FXI del cromosoma 4, entre las que se incluyen la secuencia codificante, las uniones de empalme y la región promotora. Después de excluir las mutaciones comunes y las grandes deleciones mediante la metodología de detección basada en la PCR, se necesitará un análisis completo de la secuencia mutacional en pacientes procedentes de poblaciones sin efecto establecido conocido. En los pacientes con una actividad plasmática del FXI muy baja o no detectable es especialmente importante identificar la anomalía genética para estimar el riesgo del desarrollo de aloanticuerpos.4
Detección de laboratorio inicial
En las pruebas rutinarias de laboratorio se suele incluir un tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y las personas con FXI CD hereditaria muestran sistemáticamente un TTPa prolongado. No obstante, el TTPa por sí solo no es diagnóstico, ya que las deficiencias de otros factores de coagulación intrínsecos como el FVIII, el FIX, el FXII y el factor von Willebrand o un anticoagulante lúpico también pueden prolongar el resultado del TTPa.
Los diferentes reactivos para la determinación del TTPa se asocian a diferentes niveles de sensibilidad, por lo que deben establecerse rangos de referencia locales con plasma de personas no afectadas. En función del nivel de sensibilidad del reactivo utilizado, la obtención de un resultado de TTPa normal no debe excluir una deficiencia del FXI.1,4,7
Las pruebas de detección del TTPa evalúan la tasa inicial de formación de coágulos, sin embargo, dado que el FXI desempeña una función en la consolidación y el mantenimiento de la formación de coágulos después de la explosión inicial de la trombina, esta prueba no evaluará adecuadamente el efecto de la actividad del FXI. Además, la activación por contacto del FXII en la reacción del TTPa puede distorsionar las condiciones fisiológicas y la importancia de la activación del FXI por el FXIIa.1
Pruebas de mezcla
La sospecha de una deficiencia del FXI puede confirmar con una prueba de mezcla para demostrar que el plasma del paciente no corrige el TTPa del plasma deficitario de FXI.
Una prueba de mezcla basada en el TTPa también puede utilizarse para identificar la presencia de un posible aloanticuerpo, que puede confirmarse con la prueba Bethesda.4,6
Prueba de actividad del factor
El diagnóstico se confirma mediante una prueba de la actividad del FXI para cuantificar la deficiencia, lo que se suele hacer con una prueba de una etapa basada en el TTPa.4
Prueba inmunológica del antígeno FXI
Para distinguir entre las deficiencias cuantitativas y cualitativas del FXI puede utilizarse, si está disponible, un ensayo de inmunoadsorción enzimática (ELISA).4,6
Análisis molecular (genotipado)
En presencia de antecedentes familiares de la DXI CD o de un origen
étnico con un efecto establecido conocido, la anomalía molecular
asociada a la deficiencia del FXI puede identificarse o confirmarse
mediante pruebas basadas en la reacción en cadena de la polimerasa
para amplificar la región cercana a la presunta mutación. En ausencia
de antecedentes familiares de la DXI CD o en presencia de una posible
mutación establecida conocida para determinar la evaluación, es
necesario que en el análisis genético se incluya una secuencia
molecular completa del gen FXI. Las grandes deleciones heterocigóticas
y las nuevas mutaciones, especialmente las de las regiones no
codificantes del gen que afectan a la transcripción o al empalme,
pueden ser especialmente difíciles de detectar. Las nuevas mutaciones
deben probarse mediante simulación por ordenador o in vitro para
confirmar el efecto patogénico funcional.4,5
1. Wheeler AP, Gailani D. Why factor XI deficiency is a clinical concern. Expert Rev Hematol 2016;9:629-37.
2. Puy C, Rigg RA, McCarty OJ. The hemostatic role of factor XI. Thromb Res 2016;141 Suppl 2:S8-S11.
3. Peyvandi F, Palla R, Menegatti M, et al. Coagulation factor activity and clinical bleeding severity in rare bleeding disorders: results from the European Network of Rare Bleeding Disorders. J Thromb Haemost 2012;10:615-21.
4. Duga S, Salomon O. Congenital factor XI deficiency: an update. Semin Thromb Hemost 2013;39:621-31.
5. Duga S, Salomon O. Factor XI Deficiency. Semin Thromb Hemost 2009;35:416-25.
6. Gomez K, Bolton-Maggs P. Factor XI deficiency. Haemophilia 2008;14:1183-9.
7. Bolton-Maggs PH. Factor XI deficiency--resolving the enigma? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009:97-105.
